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光动力疗法治疗肿瘤

主编 徐克成 编者 牛立志 候南平 左建生

光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT)

是一微侵袭性、引起局部组织破坏的、非产热性治疗手段,目前用于治疗肺、食管、胃、乳腺、皮肤、膀胱等的肿瘤,不仅可以作为姑息性治疗,而且对某些早期肿瘤,尚可达到治愈目的。

光动力学疗法发展史

光动力学疗法属于光医学范畴。早在4000年前的古埃及时代,人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中,日光照射后导致皮肤色素沉着,应补骨脂灵加紫外线照射可治疗皮肤白斑。嗣后,相继应用类似方法治疗包括痤疮、湿疹、单纯疱疹和牛皮癣等多种皮肤病。1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。PDT应用于肿瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner应用伊红致敏肿瘤,引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly 和Snell应用一种血卟啉衍生物(hematoporphyrin,HpD)治疗膀胱肿瘤成功,由此开创了PDT。近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步,PDT已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一[1] (表1)。

原理
PDT是一冷光化学反应,其基本要素是氧、光敏剂和可见光(常用激光)。首先肿瘤组织选择性摄取光敏剂,并储于其内,随后在适当波长光线局部照射后,光敏剂被激活,产生光敏效应。

光敏剂

光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子,具有四吡咯基结构。第一代光敏剂有血卟啉衍生物(Photosensitzers derivative,HpD)、二血卟啉酯(dihaematoporphyrin ether,DHE)或porfimer sodinm(Photofrin) [5]。 Photofrin是第一个被批准应用的光敏剂,静脉注射后,组织内分布最高在肝,其后依次为脾、肾上腺、膀胱和肾以及皮肤。从体内排除主要途径是肠道,从尿排除量仅4%。在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长。体内半寿期100小时以上。从肿瘤内清除较之从正常组织为慢,最大的肿瘤/正常组织浓度比见于48~72小时。
第一代光敏剂有不少缺点,包括不能充分地被光转为细胞毒性物质、需光照时间较长以及持续较长时间的皮肤光敏反应。例如Photofrin仅呈中度活性,这是因为激活其所需的波长的激光穿透力较差,而且在此波长下吸收带较弱,能量从光转移到细胞毒性产物的有效率仅0.5,因此其作用所及的深度仅0.5cm,而其皮肤光敏性可持续几周。目前,已有一组第二代光敏剂问世,包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)、meso tetrahydroxyphenyl chlorin(mTHPC)、初卟啉锡(tin etiopurpurin, SnEtz)、亚甲基兰 methylene blue 和亚甲苯兰(toluidine blue)、zinc phthalocyanines 和aluminium phthalocyanines、苯卟啉 (benzoporphyrin) 衍生物,以及lutelium texaphyrins (Lu-Tex)。第二代光敏剂部分地克服了第一代光敏剂的缺点,表现为光敏期短,作用的光波波长较长,因而增加作用的深度,产生的单态氧也较多,对肿瘤更有选择性[5]。 光敏剂常静脉静注。如用Photofrin,剂量为1.5~2.0mg/kg,48小时后,在内镜下用630nm红色激光照射癌肿。光敏剂也可局部给予。如果应用5-ALA,则可口服,该物质为前药,在体内转化为光反应性初卟啉Ⅸ衍生物(PPⅨ)[5]。

光敏剂能直接掺入细胞膜内,而不进入细胞核内。新生物组织对光敏剂优势摄取,并较长时间滞留其内。某些肿瘤如脑瘤时,光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。

光敏剂被肿瘤选择性摄取的机制不甚清楚,可能有:

(1)HpD和Photofrin与血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相结合,由于肿瘤细胞较正常细胞具有更多的LDL受体,因此光敏剂通过LDL受体介导可较多地进入肿瘤细胞内;

(2)卟啉类可被动地弥散入细胞内,而弥散效率与细胞外pH值有关,pH值越低弥散越多。肿瘤组织代谢加速,以致其细胞外pH值比正常组织为低,卟啉类进入瘤细胞也多。

照射光

照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收630nm或长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源,具凝聚性(coherent)和单色性,即产生高能量的单一波长的光波,输出功率可被精确调控,能直接通过纤维光缆,引入中空器官和深在肿瘤内。二极管激光比之金属蒸汽激光或色调(tuned-dye)激光便宜,可携带,因此常采用[1、3]。治疗时间与光敏剂吸收光能力和光传递能量给氧的效力有关。

光敏反应

不同光敏剂的光物理和光化学特性差异很大,但是产生光敏效应的途径相似。光敏剂在吸收了合适波长的激活光线后,从基态转变为激活的单线态,再与氧起反应,产生高活性单线态分子(002),后者与分子氧起反应,产生激发态反应性单态氧(activated siglet oxygen),再与邻近的分子(如氨基酸、脂肪酸或核酸)相互反应,产生毒性光化学产物。直接的细胞毒性和局部的微血管损伤,导致癌细胞凋亡和坏死[1-3]。有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应[4]。

适应证

PDT已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率,PDT不亚于传统疗法如手术、放疗的效果。归结起来,PDT具有以下优点:
(1)对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性;
(2)毒性低,安全,不会引起免疫抑制和骨髓抑制;
(3)冷光化学反应,不影响其他治疗,与手术、放疗和化疗有相辅相成作用。放疗、化疗或手术均不排除PDT,所有接受PDT治疗的病人均可同时应用传统治疗;
(4)可作多疗程,无药物耐受性;
(5)治疗时间短,48~72小时即可发生作用[2]。
迄今为止,已有数千例应用PDT治疗的报告,治疗的肿瘤多达数十种,包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等。目前PDT已被美、英、德、日等国家正式批准用于治疗食管癌、支气管肺癌、直肠癌等(表1)[1-3]。 [表1 PDT治疗适应证]

正式批准

美国食管癌辅助性治疗(部分或完全性梗阻) 微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者 阻滞性非小细胞性肺癌的辅助治疗。 欧洲 食管癌和肺癌的辅助治疗 早期肺癌的根治(德国) 日本 早期肺癌 浅表食管癌 浅表胃癌 早期宫颈癌和异型增生 加拿大 部分阻滞性食管癌,但不适用于Nd:5YAG治疗者 早期非小细胞性肺癌;

研究显示良好效果

Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌

临床报告有效

早期口腔癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤、(胶质瘤)胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、眼肿瘤、鼻 咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等

可能有良好应用前景

骨髓净化、牛皮癣、爱滋病、类风关、动脉硬化、血管成形术后预防再狭窄 黄斑变性(macula degeneration)、牙周病龋齿齿内链球菌变异株感染、幽门螺杆菌感染、伤口感染

在肿瘤治疗中应用

PDT不仅用于治疗消化管道的癌性梗阻,而且对表浅性癌前期损害和早期癌,尤其弥漫性病变也有良好效果,特别适用于拒绝手术、其他治疗有禁忌或失败的患者[5]。

口咽部肿瘤

90%的口咽部肿瘤系起源于表面上皮的鳞癌。常规手术或放疗虽可取得55%~65%的治愈率,但往往留下毁容、功能障碍等后遗症。1982年Wile等
对16例局部复发性口咽部肿瘤进行PDT治疗,取得75%的应答率。此后,许多学者证明PDT治疗口咽部肿瘤的优越性。 Biel等
报告22例T1期头颈部肿瘤,在PDT治疗后全部改善(随访期长达66个月,平均30个月)。类似的成功也见于口腔、鼻内或鼻咽部肿瘤。国外一些医院里,PDT已作为上述癌肿的常规疗法,早期癌肿的完全应答率达90%左右。对于口腔癌,第二代光敏剂如5-ALA的效果尤其显著。mTHPC能引起较深的肿瘤消融,而副作用甚小。Grosjean等
应用mTHPC(0.15mg/kg)作为光敏剂,用652nm或514nm光照射,治疗31例口咽部鳞癌(27例原位癌或微侵袭性,4例T1/T2期)。在平均15个月的随访期内,仅6例(17%)癌肿复发。Fan等[9]使用类似方法,成功地清除了全部孤立性T3和50%的T4期口腔内肿瘤。

消化系统肿瘤 食管癌

对于早期食管癌,手术治疗是主要根治手段,但相当一部分病例或因部位特殊,或因全身状态,不适宜手术治疗。PDT为这些病例提供了根治机会。Sibille 等[10]应用PDT治疗123例T1和T2期食管腺癌和鳞癌,6个月时完全应答率87%,总5年生存率25%,5年疾病特异性生存率高达74%。Spinelli等[11]治疗20例表浅性食管癌。经过1~2个周期的PDT后,3个月时完全应答率达73%,其中小于1 cm的肿瘤完全应答率达86%。随访5~75个月(平均30个月)后,60%的病例无肿瘤证据。Corti等[12]应用PDT治疗62例食管癌,40%获完全应答,另45%的病人加用放射治疗后获完全应答。 Savary等[13]报告31例早期食管鳞癌,PDT治疗后完全应答率达84%。McCaughan[14]报告8例 Ⅰ期食管癌均对PDT呈完全应答,其中7例以前未接受过其他治疗,5年生存率为62%,相当于文献中Ⅰ期食管癌手术后5年生存率(46%~70%)。 对于梗阻性食管癌,PDT能有效地消除癌性梗阻,改善吞咽难症状[15]。
美国Luketich等[16]报道2年内应用PDT治疗77例梗阻性食管癌的经验。共作125人次治疗。结果显示4周后90.88%的病例平均吞咽困难指数(1~5表示无梗阻~完全梗阻)从治疗前的3.2 ±0.7改善为1.9±0.8(P<0.05)。6例原伴有出血,治疗后全部止血。无吞咽困难时间平均为80.3 ±5.82天,中位生存期5.9个月。英国Moghissi等[17]报道65例不能手术切除性食管癌接受PDT治疗的结果。所有病例吞咽困难均缓解,对颈段和环状软骨后食管癌尤其有效。随访58例的平均和中位生存期,分别为7.7和6个月。生存期不受肿瘤组织学、部位和入院时吞咽困难严重度影响,但受全身状态(performance status,PS)影响,PS32者生存期较长。McCaughan[14]报告不用PDT治疗的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期食管癌病例,平均生存期分别为12.2、8.6和4.5天,而在PDT治疗的病例分别为20.7、12.4和13.7天(p=0.0350~0.0001)。 在一份多中心随机、开放性临床研究中,236例部分梗阻性食管癌患者随机接受PDT或Nd:YAG激光消融治疗,结果显示中位生存期在两种疗法治疗的病例分别为123天和140天,吞咽困难缓解期分别为34天和42天,差别不大,但1月时吞咽困难改善率分别为35%和9%,肿瘤客观退缩率分别为32%和20%(P<0.05),治疗次数在PDT少于Nd:YAG(分别为1.5和2.4次);分别有9例和2例呈临床完全应答(CR),分别有6例和2例病理上呈CR;食管穿孔发生率在Nd:YAG组为7%,而在PDT组仅1% [18] 。Heier等[19]在52例梗阻性食管癌比较了PDT(32例)和Nd:YAG(20例)的疗效,发现两者均能有效地缓解吞咽困难,但前者更能有效地提高Karnofsky积分,应答期也较长(84天对57天,P<0.008)。
与Nd:YAG激光烧灼治疗相比,PDT有其优越性[2,5,20]:
(1)在完全梗阻性或颈段食管癌,由于不能插入或固定内镜,往往难以实施Nd:YAG治疗,而PDT的光纤维纤细,插入照射不受影响;
(2)PDT可治疗粘膜下播散性、肉眼不能看出的病变,也可用于治疗小乳头状癌肿,而Nd:YAG不易治疗;
(3)早期原位食管癌适于PDT治疗;
(4)外生性、大的、出血性食管癌用Nd:YAG较好,但也可先用Nd:YAG减癌负荷,再用PDT清除残存病变。
(5)在已放置膨胀性支架而肿瘤又向腔内生长者,PDT可消除腔内病变,而Na:YAG则禁忌。
为预防发生食管狭窄,有主张采用非Photofrin光敏剂。Grosjean等[21]报告使用 Temoporfin作为光敏剂,用514.5nm绿光激发,未发生疤痕狭窄。 需要注意的是,如果食管肿瘤糜烂入气管或支气管树,有可能在治疗后并发食管-支气管或食管-支气 管瘘,不宜作PDT;在伴食管静脉曲张者激光不应直接照射静脉曲张区,以免诱发出血。

Barrett食管

Barrett食管是一种远端食管粘膜被柱状上皮和/或特殊肠化上皮替代的状态,其发生腺癌的危险性是一般人群的30~125倍。尚无一种内科性或外科性措施能减少其腺癌发生。
PDT是目前已知最有效而简便的消除Barrett上皮的手段,不仅能有效地消除Barrett食管高度不典型增生,对早期腺癌也有良好效果[22]。 Gossner等[23]应用PDT治疗32例Barrett食管伴高度不典型增生(HGD)或粘膜癌。随访期1~30个月(平均9.9个月)。10例HGD全部清除,22例粘膜癌者中,17例(77%)的癌肿消融。Ackroya等[24]应用5-ALA作为光敏剂,用514nm的绿光照射,治疗40例Barrett食管患者。结果显示柱状上皮平均减少30%,仅1例残存低度不典型增生。 Overholt等[25]应用PDT治疗了100例Barrett食管伴不典型增生,其中13例合并表浅性食管癌。治疗后43例的Barrett粘膜全部消除,其余病例的异常粘膜也大部分转化为正常粘膜上皮;78例的不典型增生均消除;13例早期食管癌中10例(77%)治愈。Barr等[26]应用PDT治疗Barrett食管5例,全部成功,随访26~44个月无复发。Etienne等[27]采用Temoporfin作为光敏剂,以514nm波长的绿光照射,治疗10例Barrett食管粘膜内癌伴HGD或单纯HGD。共作15次治疗,随访时间6~36个月。全部病例治愈。
作者认为PDT优于局部粘膜切除或热凝固术,这是因为Barrett食管内病变不一定是局限性的,常可多灶性,肉眼不能见到,后两者疗法不一定能清除,而PDT可以作用于较广泛区域,并能透入和清除粘膜下病变。Buttar等[28]给15例Barrett食管先作内镜下黏膜切除术,再作PDT,其中3 例在黏膜切缘显示癌肿。在13 个月的中位随访期内,16例(94%)维持缓解。
作者认为内镜下黏膜切除术和PDT联合治疗能提高疗效。
PDT的缺点是可引起食管狭窄,发生率34%,同时食管扩张可预防之。PDT加上抗反流治疗能否减少或延缓食管癌发生,尚无定论,有报告在成功地进行PDT治疗的病例,发生鳞状上皮下HGD。一组报道48例中,有11例在未治疗的粘膜区出现新的不典增生。因此,即使柱状上皮被清除,长期随访仍属必要[5]。

胃癌

不少研究提示PDT对早期胃癌有效[29。Kato等[30]报告19例患者接受PDT,完全应答率达60%,认为在某些病例治疗失败可能与胃蠕动或胃皱壁遮盖,激光不能透入有关。Spinelli 等[31]用PDT和Nd:YAG治疗13例早期胃癌,在3-58个月随访期内,11例(85%)无疾病证据。
Ell等[32]报告22例早期胃癌PDT治疗的结果,随访期12-20个月,完全应答率73%,其中在肠型胃癌为80%,在弥漫Lauren型为50%。Nakamura等[33、34]报告8例早期胃癌,由于拒绝手术或因有禁忌证未作手术切除。接受PDT治疗后,7例癌肿全部消除。有1例在PDT治疗后1个月接受手术切除,病理学检查显示PDT的效应深至粘膜固有层。
PDT对进展期胃癌也有一定价值。Jin等[35]治疗39例不能手术切除或复发性胃癌,完全应答率和部分应答率各为23.1%,轻度应答率25.6%。

结直肠癌

1996年Dohmoto等[36]汇总了71例直肠癌PDT治疗结果,35%的病例呈完全应答,44%的病例部分应答,21%无应答。Barr等报道10例不适宜切除结肠癌,内7例经PDT治疗后出血停止,便秘消除。McCugham[2]发现PDT能有效控制宾并发放射性直肠炎患者的里急后重、疼痛和出血等症状,8例治疗后平均生存16个月。
PDT治疗结直肠癌的优点是愈合过程中不会引起疤痕性狭窄,因为胶原未被破坏,故不会减少结肠的机械性张力。目前认为,PDT尤其适用于治疗结直肠腺瘤和小的癌肿。Barr等[37]报告2例小结肠癌患者治疗后,无肿瘤期分别为20和28个月。
PDT也适用于治疗腺瘤性息肉。Mlkvy等[38]对不适宜手术的6例家旋性息肉患者,应用PDT成功地去除了息肉,无一例发生并发症。

胆管癌

动物实验研究表明PDT可使胆管内肿瘤缩小60%[39]。McCaughan等[40]在1991年报道一例57岁患者在4.5年内接受6次PDT。光敏剂采用Photofrin。经皮经肝至胆总管构建一通道,插入胆道镜,再经内镜活检孔插入导光纤维,进行PDT治疗。上述治疗期间,病人保持无黄疸,生活质量明显提高, 1998年Ortner等[41]报告内镜下置管失败的9例近端胆管癌PDT治疗结果。经子母镜活检孔放入导光纤维。治疗后血清胆红素下降31.8~10.3mmoL/L,5例肿瘤明显缩小,其中在3例内镜和组织学复查未见肿瘤存在。
有趣的是,肝内胆管肿瘤,尽管未接受光照射,肿瘤仍然减少,推测可能由于光通过胆汁内脂质、胆盐弥散入肿瘤内,或免疫被激活[42]。77%的病例存活1年以上,中位生存期439天,明显长于历史资料(70天)。2001年Ortner[43]进一步总结21例胆管癌病人接受PDT加内镜下引流的结果。单纯置管治疗后血清胆红素平均水平为201.26 ~189.25μmol/L,PDT治疗后进一步降至68.87~78.27μmol/L (p=0.0051),Karnofsky指数增加近一倍(p=0.003)。在82~739天的随访期内,8例仍生存,半年生存率95%。另有一份报告显示PDT治疗后,6个月存活率在M1和M0期胆管癌为75%,其中在M0期肿瘤则达80%以上。 肝门部胆管癌治疗极为困难,生存时间4~6个月。Berrett等[44,45]认为PDT能有效地阻抑肝门部胆管闭塞,提高病人生存率。23例不能手术切除性胆管癌接受PDT治疗。静脉注射Photofrin 后1~4天,经内镜逆行性向胆管内插入导光纤维照射肿瘤。
结果显示30天死亡率仅4%,6个月生存率从诊断时起算为91%,从PDT起算为74%。除1例弥漫性肝转移外,所有病例的胆汁郁积、全身状态和生活质量均有改善。对一例72岁近端胆总管腺癌患者,先作PDT,23天后再作手术切除,发现切除的胆管壁4mm的厚度内有光降解性 Photofrin着色,未见活存癌细胞,而壁外层5~8mm厚度内未见降解的Photofrin,内有活存的癌细胞巢。手术后18个月复查胆肠吻合处,未见肿瘤复发和狭窄形成。作者认为PDT可作为肝门部胆管癌的新辅助治疗。

胰癌和壶腹癌

Regula等[46]应用5-ALA作为光敏剂,随机对照研究了PDT对仑鼠植入性胰癌的治疗作用。治疗组肿瘤坏死深度达8mm,生存期明显长于对照组。Evrard等[47]应用Chlorophyll A 衍生物PheophorbideA作为光敏剂,用665-nm的红光照射,使2/3的荷瘤鼠在治疗后较长时间内保持无肿瘤,某些鼠无瘤期长达120天。
临床研究表明,在内镜下或经皮放置光导纤维,可控制胰癌。Rogowska等[48]对12例不能手术的胰腺癌,在CT引导下经皮将4条光束插入肿瘤内。全部病例均能耐受。至作者报道时,7例仍存活,2例分别已生存16和17个月,5例在4~17月后死亡。Abulafi等[49]应用PDT治疗10例不适宜手术的壶腹癌,结果显示3例缓解期达8~12个月,4例的瘤负荷减少。作者认为PDT尤其适用于小的壶腹癌。

腹腔肿瘤

Herrea-Ornelas等[50]报道11例结直肠癌术后盆腔内复发的患者,剖腹作PDT治疗,其中6例未作肿瘤切除,5例先作减瘤负荷手术。无并发症发生。5例治疗后疼痛明显缓解,肿瘤缩小。McCaughan报告7例复发性结肠癌累及会阴部的患者,作减瘤手术加腹腔内PDT后,中位应答期达13个月。
Hendren等[51]报告11例腹腔肉瘤接受12次PDT,其方法是静脉注射Photofrin(2.5mg/kg)48小时后,作减瘤负荷手术,使残存瘤组织的厚度不超过5mm,再在术中用波长532 nm的绿光照射肠系膜和肠(小肠结肠)浆膜,用630nm红光照射胃和十二指肠、肝、横膈表面以及后腹腔间隙和盆腔。结果显示5例在1.7~17.3个月的随访期内无疾病复发证据,2例死于疾病进展,4例(36%)虽然疾病进展,但仍生存。

呼吸系统肿瘤 支气管内肿瘤

McCaughan[52]报告175例支气管内肿瘤应用PDT治疗结果。Ⅰ期病例16例,治疗后5年估计生存率达93%,Ⅱ期病例中位生存期为22.5个月。Ⅲ、Ⅳ期的生存期受全身情况影响,在KPS(Karnofsky performance status )50的病例中,Ⅲ期病例的中位生存期7.2个月,Ⅳ期6.5个月,Kato等[53]报告95例早期支气管内癌,在PDT治疗后均获完全应答;Cortese等[54]报告23例早期支气管内癌,在PDT治疗后16例获完全应答。 如果伴有支气管周围性肺实质病变,则治疗后易于复发。但支气管内肿瘤清除后,尽管肺内病变仍存在,长期生存者不为罕见,完全应答者可维持缓解18个月。
对于进展型支气管肺癌,PDT可改善症状。治疗一个月后,55%的病例肿瘤缩小,49%的病例肺膨胀不全得到改善。 由于PDT治疗中,需要有充分的氧存在,因此有人主张同时应用高压氧疗法,谓能增强PDT的疗效。Tomaslli等应用此种联合疗法治疗30例无法手术的非小细胞性癌伴支气管狭窄。治疗后1~4个月,病人呼吸困难和咯血明显改善,阻塞性肺炎消散,全身状态相应改善,无并发症发生。

非肺源性转移性支气管内肿瘤

McCaughan[55]报告13例非肺源性转移性支气管内肿瘤PDT治疗的结果。原发肿瘤包括乳癌3例、结肠癌4例、胆囊癌1例、肾癌1例、膀胱癌1例、子宫平滑肌肉瘤3例。共对38处肿瘤作了光照射。
结果显示支气管内梗阻程度从85%减少至13%,平均减少72%。呼吸困难、咯血和咳嗽的改善均具有统计学意义,中位生存期14个月。

支气管内出血

PDT可引起小血管血栓形成,因此对任何原因引起的支气管内出血有良好止血作用。
283次连续支气管镜检查资料表明,在PDT治疗期间和治疗后出血发生率明显低于治疗前。4例由于非恶性病变引起的难以控制的支气管出血,治疗后全部止血,且无复发。一例42岁男性因遗传性毛细血管扩张症并发支气管咯血,4年内先后接受栓塞疗法、气管切开和辅助呼吸等治疗均失败,PDT治疗后止血,20个月后出血复发,作第二次PDT后4年内未再咯血[56]。

胸膜间皮瘤

间皮瘤可发生于胸膜和腹膜,未治疗的胸膜间皮瘤病例中位生存期仅5~7个月。在手术中应用PDT,尤其对不能完全切除的病例,可清除残存肿瘤。Takita等[57]对23例胸膜间皮瘤给予手术切除加PDT治疗,其中6例接受胸膜-肺切除、15例胸膜切除以及2例未能切除,均在手术中作胸腔内PDT。结果:总中位生存期12个月,Ⅲ、Ⅳ 期病例为7个月,5例属Ⅰ、Ⅱ期,术后分别生存11、17、18、21和33个月。Moskal等[58]联合应用手术加PDT,治疗40例胸膜间皮瘤,其方法是先静脉注射Photofrin,2mg/kg,48小时后作胸膜和肺切除,切除所有能看到的病变,或者将肿瘤去负荷至厚度小于5mm。然后将630nm激光通过6根球茎形纤维导入前、后胸腔内,总光量为20~30J/cm2。有3例术后近期死亡。余37例接受随访,中位生存期15个月,估计2年生存率23%,其中Ⅰ、Ⅱ期病人的中位生存期和2年估计生存率分别为36个月和61%,Ⅲ、Ⅳ 期病例效果较差,分别为10个月和0%。

脑肿瘤

在理论上,PDT看来对脑瘤尤其是胶质瘤有特殊治疗作用,这是因为脑肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力。据测定,在多形性胶质母细胞瘤内,肿瘤组织与正常组织内光敏剂浓度之比为30:1,在间变性星形细胞瘤内为12:1,星形细胞瘤内为8:1。血脑屏障不能阻止光敏剂进入肿瘤细胞,而对正常组织有屏障作用。应用胶质瘤小鼠模型进行光动力学治疗研究,发现照射后肿瘤表面颜色迅速加深,第2天开始发黑,第3天结痂生成,第5天完全结痂。以后瘤组织逐步脱落。镜下可见瘤细胞坏死和凋亡。
澳大利亚皇家墨尔本医院应用PDT治疗116例脑胶质瘤,包括高度恶性多形性胶质母细胞瘤。36例多形性胶质母细胞瘤治疗后中位生存期为24个月,50%的病人存活2年以上,39例复发性多形性胶质母细胞瘤的中位生存期为10个月,37%存活期超过2年,而作为对照的100例多形性胶质母细胞瘤中位生存期仅8个月,无一例生存3年以上。 Muller 和Wilson[59]应用PDT治疗了56例不能手术的复发性幕上脑神经胶质瘤,其中复发性多形性成神经胶质瘤病人,治疗后中位生存期30周,1和2年生存率分别为18%和0 %,复发性恶性星形细胞瘤病人中位生存期44周,1和2年生存率分别为43%和36%。Kaye 和Hill[60]报告HpD能选择性进入各种恶化程度的神经胶质瘤中,恶性程度越高,肿瘤内HpD水平越高。

泌尿道肿瘤

McCaughan[2]应用PDT治疗7例膀胱肿瘤,结果:1例6个月后死于肿瘤转移,1例治疗后1年内仍无肿瘤证据,1例缓解3个月后失去联系,1例缓解6个月后一度失去随访,4年后死于其他疾病,3例治疗后3年仍未见肿瘤复发。 Nseyo等[61]报告文36例膀胱原位癌,3个月时完全应答率为58%,12个月时仍有36%持续完全应答。
PDT治疗前列腺疾病尚处于临床研究中。Lee等[62]应用前列腺活检,比较了665nm和633nm波长光的穿透力,发现在前列腺内10mm深处665nm荧光是633nm荧光的1.8倍。有人发现应用A1S2Pc作为光敏剂,PDT能在狗前列腺内产生直径12mm损伤区,而用ALA作为光敏剂仅能引发1~2mm损伤区。28天后,损伤的腺体仍然萎缩,但叶间支持间质仍然完全保存。

皮肤和皮下肿瘤

McCaughan[63]报告27例共248例皮肤和皮下肿瘤接受2次PDT治疗,1个月后评价显示:按治疗次数计,完全应答率67%,部分应答率26%。15例在12个月后仍维持完全应答。其中,皮肤癌在PDT治疗后缓解期长达12年;转移性乳腺癌缓解期长达3.5年;在切除区边缘显示有肿瘤的病例,接受PDT治疗后,7年内未见复发。有些病例治疗后尽管肿瘤未完全消除,但慢性疼痛改善。 Kaplan等[64]报告13例皮肤转移肿瘤,在应用SnET2作为光敏剂、664nm光照射后,全部呈完全应答。
皮肤和皮下肿瘤PDT治疗的指征是:不能手术或病人拒绝手术者,眼睑、耳和面部癌肿切除为了不损伤过多组织者,手术后局部复发者,病变面积过大手术难以完全切除者、病变累及主要结构者,以及为了止痛止血者。

妇科肿瘤

Ward 等[65]应用PDT治疗5例妇科癌病人,将多根石英纤维直接插入肿瘤内,结果是1例在治疗12个月时未见复发,8例在10个月时无肿瘤证据,其余3例显示不同程度应答。Soma 和Nutahara[66]应用PDT治疗5例阴道和外阴部癌、5例子宫颈原位癌、3例阴道转移癌,结果在9例获完全应答,3例部分应答。Monk等[67]报告PDT治疗22例妇科肿瘤,在12个月时68%呈完全应答。
McCaughan[68]应用PDT治疗2例阴道癌,呈完全应答,并分别持续9和15个月,1例子宫腺癌转移至阴道,治疗后完全应答持续15个月,一例子宫癌出血经PDT治疗后缓解达2年。

安全性和不良反应

光敏剂本身毒性极微。急性动物实验显示动物对Photofrin 25mg/kg(狗)至75mg/kg(大鼠)静脉注射均可耐受。多次剂量的效应也甚小。每周注射一次,每次达25mg/kg,连续13周,可引起轻度溶血、中性粒细胞或全部白细胞增加,以及某些生化异常,但均无临床重要性。本品虽然在脾、肝、淋巴结分布较多,但均未显示可引起形态学异常的证据。Photofrin为非免疫原性,不会引起皮肤和全身过敏反应;在缺乏光照射的条件下,不会引起眼、皮肤或血管内剌激性损害。Photofrin不会穿过胎盘屏障,动物实验未能显示有致畸作用,对分娩、哺乳无影响。
PDT系冷化学反应,无组织发热,不会破坏结缔组织如胶原、弹力纤维,因此不象热激光或手术 那样,会对基本结构的完整性造成破坏[1]。
PDT的主要不良反应为光敏感。所有接受Photofrin病人的皮肤在30天内均呈现光敏性,发生率20%左右。典型的反应为轻至中度红斑,重者可发生肿胀、瘙痒、烧灼感或发生水泡;眼可有不适感。因此,在此期间,皮肤和眼应避免暴露于日光和室内强聚焦光,如手术室灯、牙科灯、汽车灯等。有些病人可能至90天后仍呈光敏性。防紫外线眼罩无效,因为光敏性是由可见光激发的。在户外,病人应穿防护衣,戴黑色太阳镜。但病人不易长居黑房内,室内应有一定的光线,因为让皮肤暴露于柔和的室内光线,可通过光漂白反应(photobleaching reaction),促发残存的光敏剂灭活。病人应逐步过渡到暴露日光。在暴露强光前,应作暴露试验。暴露一小块皮肤,如果在24小时内发生红、肿、水泡,应更慢地逐步过渡到室外活动。眼周围皮肤往往对光更为敏感,因此作暴露试验时不应采用眼周皮肤[3]。 照射局部常有一过性反应,以食管癌为例,照射治疗后初2~3天内,可有胸痛、吞咽困难一过性加重,但在72小时后,症状即逐步缓解。偶可并发食管狭窄、念珠菌性食管炎、症状性胸膜渗液、食管穿孔、吸入性肺炎等。在治疗支气管内癌时,可因瘤组织坏死脱落而引起暂时性梗阻加重,应及时通过支气管镜将坏死物取出。在应用PDT治疗播放性腹腔肿瘤时,由于光照时间往往甚长(中位手术时间8小时以上),则可发生严重并发症,如肠梗阻、腹内积液、胰腺炎、肠穿孔、肠糜等。 少数患者治疗后可发生便秘,此乃与光敏剂的直接作用有关,多为暂时性,无需特殊处理。

结论

PDT作为一微创疗法,主要用于治疗癌前期病变、早期癌或不能手术的癌肿。对于累及口咽部、食管、气管和支气管、胃、结直肠和泌尿道和腹腔的浅表性癌肿,PDT具有根治价值;对于深在的、进展型癌肿,包括食管、肺、胆管、胰 和壶腹部和腹腔的癌肿,本法可有效地改善患者症状,提高生活质量;对于脑胶质瘤,PDT可望成为减少术后复发的重要措施之一。相信随着特异性强、有效而价廉的光敏剂问世和发展,光引导方法的改进以及引导效率的提高,PDT在癌肿治疗中重要性将会愈来愈为临床所承认和重视。

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